Die meisten unserer Kunden sind mit Bioäquivalenz- und Vergleichbarkeitsstudien vertraut, einem entscheidenden Schritt in der Entwicklung von Generika und Biosimilars. Allerdings sind sich nicht alle der verschiedenen verfügbaren Studiendesigns wie Crossover, Parallel oder Sequential sowie der Vorteile eines klinischen Teams, das sich auf diesem Gebiet auskennt, gleichermaßen bewusst. In diesem Artikel untersuchen wir die Vorteile sequentieller Designs für Bioäquivalenzstudien und geben Einblicke in ihre praktische Umsetzung, statistische Analyse und das Wohlbefinden der Freiwilligen. Egal, ob Sie Arzneimittelentwickler, klinischer Forscher oder sogar darüber nachdenken, sich freiwillig für eine klinische Studie zu melden, dieser Artikel bietet Ihnen einen umfassenden Überblick über dieses faszinierende und sich schnell entwickelnde Feld.

Bioäquivalenzstudien (BE) werden durchgeführt, um zu bestimmen, ob zwei Medikamente, typischerweise ein Generikum und ein Markenmedikament, in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit austauschbar oder „bioäquivalent“ sind. Traditionell wurden diese Studien entweder in parallelen oder Crossover-Designs durchgeführt: Beim Crossover erhält jeder Proband sowohl das Test- als auch das Referenzmedikament, während er bei parallelen Designs nur eines der beiden Medikamente erhält. Jeder Designtyp hat seine eigenen Stärken und Schwächen, wie wir bald untersuchen werden. In den letzten Jahren haben sich jedoch sequentielle Designs als vielversprechende Alternative herausgestellt, die gegenüber diesen traditionellen Designs mehrere Vorteile bieten kann.

Sequentielle oder adaptive Designs sind eine komplexere Variante, die eine Reihe mehrerer Behandlungen pro Proband beinhaltet und deren ultimatives Ziel darin besteht, die Gesamtzahl der erforderlichen Probanden zu minimieren. Die Verwendung sequentieller Designs in Bioäquivalenzstudien wurde 2010 von der EMA bzw. der FDA mit der Leitlinie zur Untersuchung der Bioäquivalenz und dem Entwurf der aktuellen Leitlinie für klinische Studien mit adaptivem Design für Arzneimittel und Biologika für die Industrie genehmigt. Bei diesem Design werden die Probanden randomisiert, um unterschiedliche Behandlungen in unterschiedlichen Sequenzen zu erhalten. Anschließend analysiert die Studie die pharmakokinetischen Parameter jeder Behandlung und vergleicht sie mit einem Referenzstandard. Bei korrekter Durchführung können solche sequentiellen Designs den vorzeitigen Abbruch einer Studie ermöglichen: Wenn die Studie positive Ergebnisse bringt, müssen möglicherweise keine weiteren Probanden getestet werden. Wenn umgekehrt negative Ergebnisse zu erwarten sind, kann die Studie abgebrochen werden, bevor eine weitere Sequenz gestartet wird und weitere Ressourcen verschwendet werden.

Um diese Vorteile jedoch voll auszuschöpfen, ist es unerlässlich, ein klinisches Team zu haben, das die Auswirkungen jeder Studiendesignentscheidung versteht. Bestimmte Designs sind für bestimmte Arten von Projekten oder Kunden besser geeignet, je nach Art ihres Arzneimittels, der spezifischen Forschungsfrage und den verfügbaren Ressourcen. Generika-Sponsoren verwenden beispielsweise häufig Crossover-Designs, da diese effizienter sein können: Jeder Proband dient als seine eigene Kontrolle, die Auswirkungen der Variabilität zwischen den Probanden in den pharmakokinetischen Parametern werden reduziert, was wiederum die erforderliche Stichprobengröße, die Kosten und den Zeitaufwand reduziert. Dies kann insbesondere in Situationen nützlich sein, in denen die untersuchte Population klein ist oder die Rekrutierung von Probanden schwierig ist. Hersteller von Biosimilars haben es mit anspruchsvolleren großen Molekülen zu tun und bevorzugen in der Regel Einzeldosis-Crossover-Studien mit vollständiger Charakterisierung des PK-Profils, einschließlich der späten Eliminationsphase. Für Substanzen mit langer Halbwertszeit und/oder hohem Immunogenitätsrisiko kann stattdessen ein paralleles Gruppendesign erforderlich sein. Ebenso ist die Verwendung sequentieller Designs nicht für alle Fälle geeignet, aber hier kann es für bestimmte Generikahersteller interessanter werden:

Im Allgemeinen werden sequentielle Designs verwendet, wenn eine kleinere Stichprobengröße wünschenswert ist, z. B. wenn die erwartete Effektgröße gering ist (der Unterschied in den PK-Parametern zwischen dem Test- und dem Referenzmedikament) oder wenn die Kosten und der Zeitaufwand für die Durchführung einer großen Parallelstudie unerschwinglich sind. Bei einem sequentiellen Design werden die Probanden nacheinander aufgenommen und die Entscheidung, die Studie abzubrechen und die Bioäquivalenz zu erklären, wird auf der Grundlage von Zwischenanalysen der Daten getroffen. Dadurch kann die Studie frühzeitig abgebrochen werden, wenn klar wird, dass die beiden Behandlungen nicht bioäquivalent sind, wodurch die Gesamtstichprobengröße reduziert wird, die zum Erreichen der Studienziele erforderlich ist. Darüber hinaus kann die Entscheidung für ein sequentielles Design auch effizienter sein, wenn die Intrasubjektvariabilität unbekannt oder stark variabel ist, als einen separaten vorläufigen Pilotversuch durchzuführen. Dies liegt daran, dass die adaptive Natur sequentieller Designs eine Anpassung der Stichprobengröße basierend auf der beobachteten Variabilität in den Daten ermöglicht. Mit anderen Worten: Wenn sich während der Zwischenanalyse herausstellt, dass die Intrasubjektvariabilität geringer als erwartet ist, kann die Stichprobengröße neu geschätzt werden, um das gewünschte Maß an statistischer Aussagekraft beizubehalten.

Mehrbettzimmer in unserer Prager Klinikeinheit

Apropos Statistik: Für die Mitglieder des klinischen Teams, die an der Konzeption, Durchführung und Interpretation der Ergebnisse klinischer Studien beteiligt sind, ist es unerlässlich, dass sie die statistischen Prinzipien und Methoden gut verstehen. Die Verwendung sequentieller oder adaptiver Designs erfordert während des gesamten Prozesses sorgfältige statistische Überlegungen, da die Parameter für Aussagekraft und Falsch-Positiv-Rate dieselben sein müssen wie für die Genehmigung einer herkömmlichen BE-Studie. Eine gut konzipierte Bioäquivalenzstudie sollte eine hohe Aussagekraft und eine niedrige Falsch-Positiv-Rate aufweisen, um genaue und zuverlässige Ergebnisse zu gewährleisten. Die statistische Simulation wird mithilfe eines Softwarepakets durchgeführt und die Stichprobengröße wird für die erste Phase berechnet und nach einer Zwischenanalyse für die zweite neu geschätzt. Dies kann bei stark variablen Arzneimitteln (mit einem intraindividuellen Variationskoeffizienten oder ISCV von über 30 %) oder unbekannter Literaturvariabilität des getesteten Moleküls von Vorteil sein. Wir sind kompetent in der Konzeption, Durchführung, Analyse, ethischen Überlegungen und praktischen Herausforderungen solcher Studien. Wir versuchen immer, unseren Kunden bei der Literaturrecherche oder internen Daten zu helfen, um das am besten geeignete Studiendesign anzubieten. Wenn solche Daten nicht verfügbar sind, werden normalerweise Pilotstudien für ISCV-Schätzungen empfohlen, aber ein zweistufiges sequentielles Design kann eine geeignete Alternative sein, wenn man bedenkt, dass auf die erste Phase, die bereits einem Piloten gleicht, eine Zwischenanalyse folgt, aus der die Variabilität ermittelt und die Stichprobengröße für die zweite Phase neu geschätzt werden kann.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Vorteile solcher Designs zahlreich und vielschichtig sind: Indem sie eine Neuschätzung der Stichprobengröße und ein frühzeitiges Absetzen wegen Sinnlosigkeit oder Wirksamkeit ermöglichen, verbessern sequentielle Designs die Effizienz und Kosteneffizienz von Bioäquivalenzstudien. Darüber hinaus minimieren sie die Anzahl der benötigten Probanden und verringern die mit klinischen Studien verbundenen Risiken, wodurch die ethische Solidität sowie die Sicherheit und das Wohlbefinden der Freiwilligen verbessert werden.

Wir bei Conscios Tochtergesellschaft Quinta-Analytica bleiben dem Bereich des klinischen Studiendesigns voll und ganz verpflichtet. Unsere Kunden können auf die Expertise unserer klinischen Teams zählen, die ihnen bei der Entwicklung der am besten geeigneten Bioäquivalenzstudie helfen, die auf ihre spezifischen Bedürfnisse und Ziele zugeschnitten ist.

CONSCIO GROUP ist ein führender europäischer kundenorientierter Auftrags-F&E-Dienstleister für die Pharmaindustrie, der maßgeschneiderte End-to-End-Lösungen für die Arzneimittelentwicklung anbietet, darunter Innovation, Formulierung, Bioanalyse, Qualitätskontrolle und klinische Lösungen. Weitere Informationen zu unseren klinischen und PK-Diensten finden Sie unter www.consciogroup.com oder kontaktieren Sie uns unter info@consciogroup.com